Исследование стигмастерола, активного компонента экстракта лилии, ингибирует рефлюкс-эзофагит, воздействуя на TBXAS1
Ключевые слова:
сетевая фармакология, стигмастерол, TBXAS1, моделирование молекулярной динамики, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, ГЭРБАннотация
Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) – распространенное расстройство пищеварения, характеризующееся воспалением слизистой оболочки пищевода с потенциальным риском прогрессирования до аденокарциномы пищевода. Лилия коричневая (Lilium brownii), традиционное лекарственное растение, обладает значительными противовоспалительными свойствами, однако молекулярный механизм действия ее активных компонентов при лечении ГЭРБ остается в значительной степени неясным.
Методы. В этом исследовании мы использовали интегрированную стратегию, сочетающую сетевую фармакологию, молекулярный докинг и моделирование молекулярной динамики (МД) для изучения терапевтического потенциала стигмастерола, основного фитостерола лилии коричневой. Основные мишени были идентифицированы с помощью баз данных tcmsp, genecards и disgenet. Сродство связывания и структурная стабильность комплекса стигмастерол-TBXAS1 были оценены с использованием autodock vina и gromacs (100 нс). Кроме того, фармакологические эффекты были подтверждены с помощью вестерн-блоттинга и анализа клеточного апоптоза.
Результаты. Сетевой анализ показал, что TBXAS1 (тромбоксан-α-синтаза 1) является критически важным белком-хабом, участвующим в воспалительных каскадах, связанных с ГЭРБ. Молекулярный докинг продемонстрировал высокое сродство связывания (−8,7 ккал/моль), характеризующееся стабильными гидрофобными взаимодействиями и водородными связями в каталитическом кармане. Моделирование Md подтвердило стабильность комплекса со среднеквадратичным отклонением (rmsd), постоянно ниже 2,0 Å. Эксперименты показали, что стигмастерол значительно снижает экспрессию TBXAS1 и ингибирует пролиферацию клеток дозозависимым образом. Профилирование ADME с помощью модели вареного яйца (SwissADME) показало превосходную желудочно-кишечную абсорбцию и благоприятный профиль безопасности по сравнению с омепразолом.
Заключение. Результаты показывают, что стигмастерол оказывает защитное действие против ГЭРБ, воздействуя на путь, опосредованный TBXAS1. Это исследование предоставляет новую теоретическую основу для разработки биоактивных соединений, полученных из лилии, в качестве целевых терапевтических средств для лечения воспалительных заболеваний пищевода.
Библиографические ссылки
Li J. et al. Research progress on the therapeutic mechanisms of stigmasterol for multiple diseases. Molecules, 2025, 30(9):1874.
Zhang X. et al. Advances in stigmasterol on its anti tumor effect and mechanism of action. Front. Oncol., 2022, 12:1101289.
Ru, J. et al. TCMSP: A database of systems pharmacology for drug discovery from herbal medicines. Journal of Cheminformatics, 2014, Apr 16; 6:13. DOI: 10.1186/1758-2946-6-13
Kim S., Chen J., Cheng T. Pubchem 2019 update: Improved access to chemical data. Nucleic acids research, 2019, 47(d1). D1102 d1109.
Daina A., Michielin O., Zoete V. Swisstargetprediction: Updated data and new features for efficient prediction of protein targets of small molecules. Nucleic acids research,2019, May 20; 47(W1):W357–W364. DOI: 10.1093/nar/gkz382
Szklarczyk D., Santos A., Von Mering C. et al. Stitch 5: Augmenting protein chemical interaction networks with tissue and affinity data. Nucleic acids research, 2016, 44(d1): D380 d384.
Stelzer G., Rosen N., Plaschkes I. et al. The Genecards Suite: From gene data mining to disease genome sequence analyses. Current protocols in bioinformatics,.2016,.54(1):1.30.1 1.30.33.
Amberger J. S., Bocchini C. A., Scott A F. et al. Omim.org: Leveraging knowledge across phenotype gene relationships.Nucleic acids research, 2019, 47(d1): D1038 d1043.
Piñero J., Ramírez anguita J M, Saüch pitarch J, et al. The Disgenet knowledge platform for disease genomics:2019 update. Nucleic acids research,2020,48(d1):D845 d855.
Szklarczyk D., Gable A. L., Nastou K. C. et al. The string database in 2021: Customizable protein protein networks, and functional characterization of user uploaded gene/Measurement sets. nucleic acids research,2021,49(d1): D 605 d612.
Sherman B. T., Hao M., Qiu J. et al. David: A web server for functional enrichment analysis and functional annotation of gene lists (2021 update). Nucleic acids research, 2022, 50w1): W216 w221.
Kanehisa M., Goto S. Kegg: Kyoto encyclopedia of genes and genomes. Nucleic acids research, 2000, 28(1): 27 30.
Daina A., Michielin O., Zoete V. (2017). Swissadme: A free web tool to evaluate pharmacokinetics, drug likeness and medicinal chemistry friendliness of small molecules. Scientific reports, 7, 1 13.
Berman H. M., Westbrook J., Fang Z. et al. The protein data bank. Nucleic acids research, 2000, 28(1): 235 242.
Schrödinger, llc. The Pymol molecular graphics system, version 2.5. New York, 2021.
Morris G. M., Huey R., Lindstrom W. et al. Autodock4 and autodocktools4: Automated docking with selective receptor flexibility. Journal of computational chemistry, 2009, 30(16): 2785 2791.
Perkinelmer informatics.chem3d, version 20.0. Waltham, Ma, 2020.
Trott O., Olson A. J. Autodock Vina: Improving the speed and accuracy of docking with a new scoring function, efficient optimization, and multithreading. Journal of computational chemistry, 2010, 31(2): 455 461.
Schrödinger, LLC. Schrödinger release 2022 3: Maestro. New York, 2022.
Biovia, dassault systèmes. Discovery studio Visualizer, Version 21.1.san diego, 2021.
Abraham, M.J. et al. (2015). Gromacs: High performance molecular simulations through multi level parallelism from laptops to supercomputers.softwarex. DOI:10.1016/j.softx.2015.06.001.
Wang, Y. et al. (2021). The role of TBXAS1 in cancer progression and its therapeutic implications. Cancer letters. DOI: 10.1016/j.canlet.2021.05.012.
Nishio, H. et al. (2007). Role of thromboxane a2 in the gastric mucosal injury induced by various stressors. Journal of physiology and pharmacology, 58(4), 115 125. DOI:10.1248/jphs.100.121.
